ビルトラセン(ビルテプソ®点滴静注250mg)の薬価

日本新薬の国産初アンチセンス医薬品、ビルトラセンに薬価がつきました。
ビルトラルセン（ビルテプソ）は、エキソンスキッピング型のアンチセンス核酸で、ジストロフィン遺伝子のエキソン53をスキップすることにより、機能するジストロフィンタンパクを発現させるという、教科書的な核酸医薬品です。
薬価は、ビルテプソ点滴静注250 mg、5 mLで91,136円、市場性加算と先駆け審査指定制度加算を含みます。投与量が80 mg/kg、週1回の点滴とかなり多いので、体重30kgくらいの子供さんでも2.4gを静注で投与するという凄まじい事になっています。1年が53週とすると、年間5千万円近くの薬剤費という事になります。原価の計算もweb上に出ていて、本薬剤の薬価算定は、原価計算方式でされており、製品総原価は58,299円で、営業利益10,127円とのこと。全然儲からない。3年後のピーク時で128人、販売金額54億円を予測していますので、10億円／年も儲からないって事になります。ともあれ、核酸医薬品のCMOさんにとっては、定常生産する製品ができ、2.4 g x 53 週 x 128 人 = 約16 kgのモルホリノが毎年生産されるという事になるのですね。すごい事です。
ビルトラルセンに使われているChemistryがモルホリノなので、毒性懸念が極めて少ないとの事で、高い投与量でもシビアな副作用がみられないのかと。添付文書をみると、12時間後までに、血中濃度は、ほぼ0に。24時間後までに92-93%の未変化体が尿中へ排出されたとあります。ほとんど出ちゃうんですね。
核酸医薬品は、やはり原価がどうしても高いので、強い薬効と安全性の両立を目指す必要があると、改めておもいました。

TBAF （テトラブチルアンモニウムフルオリド）

バタバタ忙しくて、更新できてなくてすみません。仕事に追われてなかなか時間が取れなかったです。TBAFについて、調べ直しする必要があったので、せっかくなのでまとめてみました。　RNA化学合成後の2'-TBDMS (TBS)基の脱保護には、TEA·3HFが広く用いられています。少し前(だいぶ前?) は、TBAF (tetrabutylammonium fluoride)が用いられていました。TBAFの含水量によって、RNAの脱保護時の脱シリル反応が遅くなる(進行しなくなる)との報告(Hogrefe_1993_NAR)があり、含水量による反応の再現性が得られにくいので、TEA·3HF (Westmanu_1994_NAR)が使いやすいということになってきたのかと思います。　さてTBAFですが、3水和物〜4水和物くらいのものが固体の試薬として市販されています。かなりの潮解性です。含水量を気にして、しっかりとシールされている1 M TBAF/THFの溶液を何度も購入しました。そのほかTHF溶液にモレキュラーシーブを入れたりして・・・（今から思うと過酸化物怖い）。　TBAFの水和水ですが、試薬の安定性に極めて重要な役割をしていて、この水和水を除去すると、試薬が分解してしまいます。TBAFの水和水を除くため、脱水のアセトニトリルを使って、エバポレータで共沸脱水したことがあります。すると、2、3回の共沸脱水操作（バス温40°C以下だったと）で、試薬が着色、分解してしまいました。後から調べたら文献(Sharma_1983_JOC)でも報告があり、加温、減圧乾燥で、ホフマン分解が進行してしまい、トリブチルアミン、HF、1-ブテンが生成するとの報告がありました。ホフマン分解のメカニズムは、4級アンモニウムのβ-位の水素がF^-で引き抜かれ、レトロマイケルで進行するのですが、このように、Naked F^-の水素結合アクセプター性は、共存する水や、溶媒などにより大きく影響を受けるということがわかります。TBAFは、中性だとか塩基性だとか色々言われていますが、溶媒和によってその水素結合アクセプター性が変化するので、単純な中性、塩基性の議論で済まないと思っています。　ほかのブログさん（たゆまずとも沈まずー有機化学のあれこれ）で、無水TBAFの紹介がされていますが、無水TBAFは、hexafluorobenzeneとtetrabutylammonium cyanideから、低温で合成できるとの報告があり(Haoran_2005_JACS)、その反応有用性も報告されています。また、Naked F^-については、窒素より原子半径が大きい、ホスホニウムカチオンとの組み合わせで、テトラメチルホスホニウムフルオリドの報告がありますが、アセトニトリルの水素原子を引き抜いてしまうほどその水素結合アクセプター性はかなり強いです(Hohenstein_2010_ZEITSCHRIFT FÜR NATURFORSCHUNG B)。　今回の機会に、TBAFのことを調べてみると、TBAF(tBuOH)4 は結晶性が高く、潮解性が低く、TBAF(H₂O)_xから合成でき使いやすいとの報告(Kim_2008_Angew)や、pinacol錯体が販売されていたり、実験していない間に化学が進歩している様です。使ってみたい試薬たち。　RNAの脱保護だけではなく、通常の有機合成でも、個人的にシリル系保護基の脱保護には、TEA·3HFがオススメです、TBAFのテトラブチルアンモニウムカチオンが精製時に厄介ですよね。

Mila's Mir⭐️cle Foundation

　n = 1の臨床試験が行われているアンチセンス薬ミラセン（Milasen）。Milaちゃんという、バッテン病の患者のためのエキソンスキッピング型MOEのASO薬です。Milaちゃんのお母さんのトランスポゾン変異が原因で、この遺伝子変異によるバッテン病患者は、世界中でMilaちゃんだけ。Milasenは患者1人のための究極のテイラーメイド医薬品です。
　トランスポゾン変異によりMFSD8遺伝子に挿入された核酸の塩基配列が、スプライシング産物(RNA)に組み込まれ、終止コドン配列(AUG)が挿入されることにより、正常なタンパク質翻訳が行なわれないことが、Milaちゃんの病気の原因です。Milasenは、pre-mRNAのトランスポゾン挿入部分に相補的なASOであり、ASOの投与で挿入配列がスキップされた成熟mRNAが増加、正常なタンパク質が生成されます。
　ASOを用いた治療が計画されてから、実際に投与されるまで10ヶ月、文献上ではたった7つのASOから臨床化合物が選択されました（Kim_2019_NEJM）。承認薬ヌシネルセンと類似のスプライシング制御薬である点、Chemistry（MOE-PSオリゴ）及び投与経路（髄腔内投与）もヌシネルセンと同じ、患者の重篤性、希少性からFDAが臨床試験を許可したと言われています。
　ご両親は、Mila's Miracle Foundationという基金を設立し、300万ドルを集めこの医薬品研究資金に使ったとされていますが、どう考えても300万ドルでは足りないです。この研究に携わった研究者、Ionisの協力なしではなし得なかったプロジェクトです。
　このスピード感、対象疾患が遺伝子変異に対する点がまさしく核酸医薬品らしいと思いました。n = 1の臨床試験での医薬品開発は、医薬品ビジネスとしては成立しづらいと思います。しかし確立されたプラットフォームと、公的な資金やリソースの助けがあれば、「苦しむ患者に1年足らずで投与される薬剤が創生される時代」がそこまできていると感じさせられました。
　Milasenについては、愛し野内科クリニックの愛し野だよりで日本語で詳しくご説明されています。